De Prohormon convertase katalyserer oppdeling av unødvendige komponenter i proteohormoner og nevropeptider. Det trer vanligvis i kraft umiddelbart etter at de tilsvarende proteiner er oversatt. Prohormon convertase-relaterte sykdommer er svært sjelden funnet.
Hva er Prohormone Convertase?
Prohormone convertase er en serinprotease, som konverterer nettopp dannede proteiner fra sin opprinnelige form ved å dele opp visse proteinkomponenter til deres effektive form.
Når man nevner prohormon-convertase, er vanligvis protein-convertase 1 (PC1) ment. Det konverterer mange proteohormoner og nevropeptider fra deres proform til den effektive formen som en del av den såkalte post-translasjonelle modifikasjonen. Et eksempel på dette er den katalytiske reaksjonen av proinsulin i insulin.
I tillegg til proinsulin, deltar proproteinkonverterase 1 i modifiseringen av proopiomelanokortin, prorenin, prodynorfin, proenkefalin, oksytocin-neurofysin og prosomatostatin. Rett etter oversettelse (proteinbiosyntese) blir disse proteinene endret til det faktiske effektive proteinet ved å dele opp proteinkomponenter. I prosessen blir peptidbindinger nedbrutt.
Siden prohormon-convertase er en serinprotease, er det katalytiske senteret til dette enzymet den såkalte katalytiske triaden. Den katalytiske triaden består av de tre aminosyrene asparaginsyre, histidin og serin. Deres aminosyrerester er knyttet til hverandre via hydrogenbindinger. Denne kombinasjonen gjør dem i stand til å katalytisk bryte peptidbindinger. Katalyse foregår via kovalente mellomprodukter og blir derfor referert til som kovalent katalyse.
Proproteinkonverterase 1 (PC1) består av 643 aminosyrer. Et kalsiumion fungerer som en kofaktor. Andre prohormon-konverteringer er PC2 og PC3 i tillegg til PC1.
Funksjon & oppgave
Funksjonen til prohormon convertase skal først illustreres ved bruk av insulineksemplet. Under oversettelsen av insulinsyntese produseres preproinsulin bestående av en signalsekvens, B-kjeden, et C-peptid og en A-kjede. Hele molekylet består av 110 aminosyrer. Etter transporten til endoplasmatisk retikulum, deles signalsekvensen av med dannelse av proinsulin, idet disulfidbroer dannes mellom A-kjeden og B-kjeden. Proinsulin inneholder nå 84 aminosyrer. Deretter deles C-kjeden av spesielle peptidaser (prohormon convertase). Kjedene som gjenstår er bare koblet sammen med disulfidbroer. A-kjeden inneholder 21 aminosyrer og B-kjeden 30 aminosyrer. Det har nå dannet insulin, som er stabilisert i form av en heksamer av et sinkion.
Proopiomelanocortin er et annet mulig underlag for prohormon convertase. Proopiomelanocortin skilles ut i adenohypophysis, hypothalamus, placenta eller epitelia og er forløperen til noen viktige peptidhormoner. Det kan deles opp i 10 forskjellige hormoner av prohormon convertase. Disse inkluderer adrenokortikotropin (ACTH), melanocyttstimulerende hormoner, kortikotropinlignende mellomliggende peptider (CLIP), gammalipotropin eller betaendorfin.
Hormonene som dannes syntetiseres post-translasjonelt fra prohormonen. Opioidpeptidene enkephalin og dynorphin dannes også av konvertaser fra proenkephalin og prodyphomin. De fungerer som naturlige smertestillende.
En annen aktiv ingrediens er det hormonlignende renin, som er produsert fra prorenin ved konvertering. Renin fremmer dannelsen av vasopressin gjennom forskjellige reaksjoner. Vasopressin er et antidiuretisk hormon. Hormonet oksytocin blir på sin side alltid produsert som oksytocin-neurofysin. Dette lagres i den bakre hypofysen og deles om nødvendig i oksytocin og nevrofysin ved bruk av katalyse med prohormon-konvertase.
Årsakene til dannelse av pro-former av forskjellige proteohormoner og nevropeptider er forskjellige. Det er mest fordi det er billige former for lagring og transport. Imidlertid må de endres for å være effektive. Prohormonene tilhører generelt gruppen av forløperproteiner, som også inneholder proenzymer og forløperstrukturelle proteiner. Alle forløperproteiner inneholder tilleggssekvenser som påvirker proteinets aktivitet på en slik måte at det blir inaktivt. Dette skjer gjennom påvirkning av disse sekvensene på konformasjonen av den tertiære strukturen. Når tilleggssekvensene spaltes, skjer en plutselig forandring i konformasjon i molekylet. Hele molekylet aktiveres igjen.
Du finner medisinene dine her
➔ Medisiner for muskelsvakhetSykdommer og plager
Prohormon convertase-relaterte sykdommer er svært sjeldne. De forekommer vanligvis i tilfelle av genetiske defekter. Det er ikke kjent hvorfor lidelsene er så sjeldne. De fleste genmutasjoner kan da være så alvorlige at de ikke kan forenes med livet.
Imidlertid er noen få tilfeller kjent hvor en mutasjon i PCSK1-genet er funnet. Sykdommene er assosiert med alvorlige metabolske forstyrrelser. Prohormon convertase I-mangel er beskrevet hos to pasienter alene. Dette er en kvinne på 43 år og en liten jente. Begge pasientene utviklet ekstrem fedme i barndommen. Alvorlig hypoglykemi og forhøyet prohormonnivå av noen proteohormoner ble også notert. Samtidig hadde begge pasientene absorpsjonsforstyrrelser i tarmen, som var ledsaget av alvorlig diaré. Kvinnen led også av hypogonadotropisk hypogonadisme uten menstruasjon.
De forskjellige symptomene er et resultat av at man ikke produserer effektive hormoner fra proformene til proteohormoner. Proinsulin økes kraftig når insulin er lite. Det er vanskelig å transformere. Imidlertid senker proinsulin allerede sukkernivået i blodet. Fordi konsentrasjonen er så høy, fører det imidlertid til hypoglykemi. Andre prohormoner som proglucagon eller proopiomelanocortin økes da også. De permanente fordøyelsessykdommene er forårsaket av det lave somastatinnivået, ettersom prosomastatin ikke lenger omdannes til somastatin. Dermed kan ikke pepsin, gastrin og bukspyttkjertelenzymer lenger hindres.
